评国内个体化新抗原肿瘤疫苗管线与技术路线
2026年8月19日Moderna与默沙东联合宣布INTerpath-001 III期阳性后，国内mRNA肿瘤疫苗赛道骤然升温。据花旗测算，中国已有超过二十家企业布局个性化新抗原疫苗管线，由中国企业发起的相关临床试验数量占全球总量的16.2%，研发热度仅次于美国。[1][10] 笔者逐一梳理后发现，国内管线的临床进展、技术路线与新抗原筛选底层逻辑呈现出高度的同构性——绝大多数企业复制了”测序加算法预测”的in silico路径，而质谱免疫肽组学这一正交验证手段在临床管线中的实际渗透率远低于预期。
国内主要管线一览
截至目前，国内尚无一款个性化新抗原肿瘤疫苗获批上市。所有在研产品均处于I期或II期临床阶段，可大致按递送载体分为LNP-mRNA直接注射和mRNA-DC（mRNA转染自体树突状细胞后回输）两条技术路线，另有少数企业保留多肽路线。
| 候选药物 | 研发主体 | 递送载体 | 最高临床阶段 | 关键数据 | 新抗原筛选技术 |
|---|---|---|---|---|---|
| LK101 | 立康生命 | mRNA-DC | II期（NMPA + FDA IND） | I期安全性良好，无≥3级AE；II期聚焦NSCLC术后辅助 | AI预测（LNEA平台），未公开claim质谱 |
| RGL-270 | 瑞宏迪（恒瑞持股38%） | LNP-mRNA | II期（NSCLC术后辅助） | 胰腺癌IIT（n=16）：18个月RFS 100%，免疫应答100%[6] | AI预测，未公开claim质谱 |
| EVM16 | 云顶新耀（01952.HK） | LNP-mRNA | I/Ia期IIT | AACR 2026：9例中8例T细胞应答，1例PR（PFS 126d），2例SD[5] | AI”妙算”系统，未公开claim质谱 |
| XH001 | 新合生物 | LNP-mRNA | I期 | 多例入组，安全性良好；IIT胰腺癌队列RFS优于历史对照 | AI ALPINE平台（准确率75%+）；官网验证平台claim LC-MS/MS[7] |
| R01 | 纽安津生物 | LNP-mRNA | I期（2026.2 IND） | — | iNeo-Suite AI，未公开claim质谱 |
| P01 | 纽安津生物 | 多肽 | II期（中美双报IND） | 全球首个中美双报个体化定制药物 | iNeo-Suite AI |
| AK154 | 康方生物 | mRNA | I期 | 胰腺癌术后辅助，联合卡度尼利/依沃西；首例已给药 | 未公开 |
| CUD002 | 康德赛 | mRNA-DC | I期 | 复发性卵巢癌 | 未公开 |
需要指出的是，上表所列临床阶段均为研究者发起试验（IIT）或早期IND研究，样本量普遍在9至16例之间，且均为非对照设计。[6][5] 任何疗效信号都应被视为假设生成性的初步观察，而非确证性证据。瑞宏迪RGL-270胰腺癌队列”18个月RFS 100%”的数据虽令人瞩目，但花旗报告同时指出其样本量小且为非对照设计，结论需更大规模随机对照研究确认。[6][10]
技术路线的中外对比
从底层逻辑看，国内企业与海外头部产品（Moderna V940、BioNTech BNT122）共享同一套技术范式：手术切除肿瘤后进行WES/RNA-seq测序，通过AI算法预测新抗原，编码进mRNA后以LNP递送，并联合PD-1/PD-L1抑制剂。差异主要体现在三个层面。
一是递送载体的选择。Moderna与BioNTech均采用LNP静脉或肌肉注射路线，国内多数企业（瑞宏迪、云顶新耀、新合生物、纽安津）亦然。立康生命选择mRNA-DC路线——将mRNA转染自体树突状细胞后回输患者——工艺更复杂、生产周期更长，但安全性数据较好，且无需依赖LNP递送专利。[1]
二是适应症选择的差异化。Moderna V940选择黑色素瘤这一对免疫治疗天然敏感的”热肿瘤”作为首个III期适应症，而国内企业普遍避开黑色素瘤，转向胰腺癌、胆道癌、肝癌等中国高发且预后更差的癌种。[5][6] 这一选择既有临床未满足需求的合理性，也暗含风险——胰腺癌属典型”冷肿瘤”，肿瘤突变负荷低、T细胞浸润差，BNT122在胰腺癌I期试验中应答率也仅为50%。[3][4]
三是联合用药策略。Moderna绑定的是默沙东K药（帕博利珠单抗），国内企业则各有打法：瑞宏迪联合恒瑞自有PD-L1抑制剂阿得贝利单抗，云顶新耀联合百济神州替雷利珠单抗，康方生物更是搭配自研PD-1/CTLA-4和PD-1/VEGF双特异性抗体——这是中国开发者中差异化程度最高的联合用药策略。[10]
| 维度 | Moderna V940 | BioNTech BNT122 | 国内主流路径 |
|---|---|---|---|
| III期数据 | INTerpath-001阳性（n=1137）[1] | 尚未进入III期 | 无III期，最高II期（n=16 IIT） |
| 新抗原筛选 | WES加算法（最多34个） | WES加算法（最多20个） | WES加AI算法（各家自研） |
| 质谱验证 | 未整合进临床管线 | 未整合进临床管线 | 仅新合生物官网claim；其余未提及 |
| 递送载体 | LNP肌肉注射 | LNP静脉注射 | LNP为主，mRNA-DC为辅 |
| 联合免疫检查点 | PD-1（K药） | PD-L1（阿替利珠） | PD-1/PD-L1/双抗 |
| 5年随访HR | 0.51（RFS）[2] | 0.14（RFS，I期n=16）[4] | 暂无长期随访数据 |
质谱免疫肽组学在临床管线中的缺席
笔者逐一核查了上述企业的公开技术资料，发现一个值得深思的现象：在所有已进入临床阶段的国内个性化新抗原疫苗企业中，仅新合生物在官网”药物筛选验证平台”页面明确提及”采用独有的阿摩尔量级高精度质谱分析平台（LC-MS/MS）对肿瘤细胞表面的HLA结合多肽进行直接检测”。[7] 但该描述位于”技术优势”栏，并非XH001临床试验方案的核心组分——其IND申报和临床执行中，新抗原选择仍以AI ALPINE预测系统为主。换言之，质谱在其体系中的角色更接近”可选验证工具”而非”必经质控环节”。
立康生命创始人陈立在受访时曾表示，”以后的疫苗设计将会完全基于’预测加实验验证’的结果”，暗示质谱验证目前尚未成为其标准流程。[11] 云顶新耀、瑞宏迪、纽安津等企业的公开资料中均未提及将质谱免疫肽组学纳入临床疫苗生产管线。
这一现状并非中国独有。Moderna的V940和BioNTech的BNT122同样完全依赖in silico预测，质谱验证在这两个全球标杆产品的临床管线中同样缺席。[1][3] 换言之，”预测-呈递鸿沟”是一个全球性技术瓶颈，而非中国企业的特有问题。多项研究已表明，仅有很小一部分经算法预测为高亲和力的突变肽能够在真实肿瘤组织中被质谱检测到。[8][9]
值得注意的是，国内确实存在以质谱免疫肽组学为核心的技术服务平台——百蓁生物的DeepImmu平台（基于PEAKS/DeepNovo算法，配备Orbitrap Eclipse与timsTOF Pro2）、普泰生物的MHC肽配体从头测序技术（声称无需基因组测序即可直接对MHC肽配体进行de novo测序）、中科新生命的IP-MS/MS抗原确认方案——但这些企业均定位为CRO或技术服务商，尚未有自主的个性化疫苗临床管线。[12] 质谱免疫肽组学在新抗原疫苗领域的角色，目前更接近”上游工具供应商”而非”管线整合者”。
笔者的几点观察
第一，国内个性化新抗原疫苗管线虽数量可观，但技术路线高度同质化。几乎所有企业都在复制Moderna/BioNTech已验证的”测序加AI预测加LNP-mRNA加免疫检查点联合”范式，真正的差异化主要体现在递送载体（LNP vs mRNA-DC）和联合用药策略（自有PD-1/PD-L1 vs 双抗）上，而非新抗原发现方法论本身。斯微生物的破产清算（2024年9月法院裁定受理）也提醒我们，资本退潮后，缺乏核心技术壁垒的me-too管线将首先被淘汰。[10]
第二，”预测-呈递鸿沟”在国内管线中被普遍忽视。新合生物宣称AI ALPINE系统新抗原预测准确率达75%以上，但这里所说的”准确率”指的是HLA结合亲和力预测，而非实际呈递验证。[7] 在肿瘤突变负荷较低的癌种（如胰腺癌）中，假阳性新抗原可能占据更高比例，意味着疫苗编码的”幽灵抗原”风险更大。新合生物将LC-MS/MS引入验证平台的做法值得肯定，但需追问的是：该质谱验证是否已嵌入XH001临床批次疫苗的实际生产流程，还是仅停留于研究层面？
第三，国内疾病谱差异是一个被低估的变量。中国黑色素瘤以肢端型和黏膜型为主，与欧美皮肤型黑色素瘤的免疫原性谱不同，Moderna III期数据能否外推至中国患者群体仍是开放问题。[1] 国内企业选择胰腺癌、胆道癌等”冷肿瘤”作为主战场，勇气可嘉，但BNT122在胰腺癌中仅50%应答率提示我们，冷肿瘤中的新抗原疫苗可能需要更精准的抗原选择——而这恰恰是质谱免疫肽组学最能发挥价值的场景。
第四，监管框架的适配是下一个关键瓶颈。个体化新抗原疫苗意味着每名患者使用的序列都不同，从产品定义、质量控制到生产放行，都对以标准化药品为基础的传统审评体系提出挑战。[1] 中国NMPA在LK101和RGL-270上已积累了审评经验，但如何在保证安全性的前提下缩短”一人一药”的监管周期，仍需制度创新。
第五，也是笔者最想强调的一点：质谱免疫肽组学在新抗原疫苗赛道中的价值窗口正在打开，但介入方式至关重要。与其试图完全替代AI预测（这在样本量、灵敏度和周转时间上都不现实），不如定位为”正交验证层”——在AI预测的候选池基础上，用HLA免疫沉淀联合高分辨质谱筛掉从未被呈递的”幽灵抗原”，将有限的mRNA编码空间留给真正到达细胞表面的靶点。[8][9] 对于肿瘤突变负荷低、可选新抗原本就稀缺的癌种（如胰腺癌），这一正交过滤的边际价值可能尤为显著。国内CRO（百蓁生物、中科新生命等）已具备相应的技术能力，缺的是与疫苗企业临床管线的深度整合——这或许正是下一个差异化竞争的切入点。
参考文献
[1] Merck & Moderna press release, August 19, 2026; 花旗报告, 中国mRNA癌症疫苗分析, 2026年8月.
[2] KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201. Five-year follow-up, 2026 ASCO.
[3] Rojas LA et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023;618:144-150.
[4] Sethna Z et al. RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer. Nature. 2025;637:1040-1047.
[5] Everest Medicines. EVM16 first-in-human data, AACR 2026. NCT06541639.
[6] 虞先濬团队. RGL-270 PDAC IIT data, ASCO 2026. NCT06156267.
[7] 新合生物. NeoCura药物筛选验证平台. neocura.com.cn.
[8] Bassani-Sternberg M et al. Direct identification of clinically relevant neoepitopes presented on native human melanoma tissue by mass spectrometry. Nat Med. 2016;22(5):505-510.
[9] Abelin JG et al. Mass spectrometry profiling of HLA-associated peptidomes in mono-allelic cells enables more accurate epitope prediction. Immunity. 2017;46(2):315-326.
[10] 东方财富/ChinaMedGlobal. 国内mRNA个性化肿瘤疫苗管线对比, 2026年8月.
[11] 立康生命科技专访, likanglife.com.
[12] 百蓁生物DeepImmu平台; 普泰生物ProtTech; 中科新生命APT Biotech.
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