评免疫肽组学在肿瘤疫苗管线中的四种整合路径
Moderna与默沙东的intismeran（V940）在INTerpath-001 III期试验中取得阳性结果后，个体化新抗原疫苗的临床可行性已获初步验证。[1] 但一个结构性问题仍未解决：V940乃至全球所有进入临床的个体化新抗原疫苗，其新抗原选择均依赖全外显子组测序加生物信息学预测（in silico路径），而非质谱对HLA配体的直接测量。这引出了一个笔者在之前评述中反复提及的断裂——免疫肽组学作为”正交验证层”的价值已被科学界公认，但它在工业管线中究竟处于什么位置？
本文选取四家常被并列讨论的公司——BioNTech（iNeST/BNT122）、Gritstone bio（EDGE平台）、Genocea Biosciences（ATLAS平台）和新合生物（NeoCura），逐一审视它们与质谱免疫肽组学之间的真实关系。结论先说：四家中没有一家将质谱免疫肽组学作为临床方案中强制性的、每位患者必经的新抗原筛选步骤。 但它们与质谱的关系各不相同，值得仔细辨析。
BioNTech iNeST：研究发现与临床管线之间的距离
BioNTech的iNeST（individualized Neoantigen Specific immunoTherapy）平台是目前全球临床进展最快的个体化mRNA新抗原疫苗管线之一。其候选药物autogene cevumeran（BNT122/RO7198457）正在胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌和黑色素瘤中开展II期试验。[2] iNeST的官方技术描述非常明确：新抗原通过”实时下一代测序和生物信息学新抗原发现”（real-time next generation sequencing and bioinformatic neoantigen discovery）鉴定，每位患者的疫苗编码最多20个个体化新抗原，以RNA-脂质复合物静脉递送靶向树突状细胞。[2]
关键问题在于：BioNTech是否将质谱免疫肽组学整合进了这一临床流程？从iNeST的官方技术描述看，答案是——没有。从肿瘤取样到疫苗生产，新抗原鉴定的每一步都基于NGS与生信预测，未提及HLA免疫沉淀-质谱（HLA-IP-MS）作为管线组分。BioNTech的学术合作网络中确实存在与免疫肽组学相关的研究文献，[3] 但这些工作与iNeST临床管线中每位患者必经的新抗原筛选流程之间的直接关联，尚未在公开文件中明确描述。换言之，质谱在BioNTech的版图中更接近研究发现层，而非管线整合层。
Gritstone bio EDGE：最接近整合的尝试，但公司已不复存在
Gritstone bio的EDGE（Endogenous Digital Genome Evaluation）平台曾被认为是最接近将免疫肽组学整合进管线的商业尝试。EDGE的核心定位是”预测患者肿瘤特异性新抗原在肿瘤细胞上的呈递”，[4] 这暗示其算法训练可能利用了质谱免疫肽组学数据作为ground truth。Gritstone的GRANITE个体化疫苗项目在结直肠癌II期试验中曾报告HR=0.79的信号，但95%置信区间上界为1.50，未达统计学显著。[5]
然而，Gritstone的故事已经结束。2024年10月10日，公司申请Chapter 11破产保护；2025年4月，核心资产以2,125万美元出售给Seattle Project Corp.，原公司主体进入清算信托。[5] EDGE平台的技术遗产——包括其免疫肽组学数据集和预测算法——目前去向不明。这留下一个遗憾：Gritstone可能是唯一一家在公开材料中系统性讨论”AI预测加质谱验证”双引擎管线架构的公司，但它在验证这一架构的商业可行性之前就已倒下。
Genocea ATLAS：一个需要纠正的叙事
在讨论”将质谱免疫肽组学写进疫苗管线”时，Genocea Biosciences常被误列为代表案例。这一叙事需要纠正。Genocea的核心平台ATLAS（Antigen Lead Acquisition System）是一种基于患者T细胞的功能筛选系统，而非质谱平台。ATLAS的工作原理是：用下一代测序鉴定患者肿瘤的候选新抗原，然后用患者自身的免疫细胞进行ex vivo T细胞应答测试，区分能激活抗肿瘤免疫的”activator”抗原和具有抑制性的”Inhibigen”抗原。[6] 这是一个经验性的T细胞功能筛选平台，与质谱对HLA配体的物理检测完全是两条技术路线。
Genocea的疫苗候选GEN-009使用ATLAS筛选出的新抗原制成佐剂化长肽疫苗，曾进入I/IIa期试验。[6] 但2022年5月公司宣布停止运营，7月申请Chapter 11，2023年5月清算计划获批，公司正式终结。[7] 将Genocea列为”以质谱为强制过滤层”的公司属于技术误读——它的过滤层是T细胞功能筛选，不是质谱。
新合生物NeoCura：中国最接近的一家，但claim需要审慎对待
新合生物（NeoCura）是国内个体化mRNA新抗原疫苗管线进展最快的企业之一。其XH001注射液于2025年获批进入I期临床，由北京协和医院和北京大学肿瘤医院牵头，目前已基本完成入组。[8] [9] XH001的技术路径与Moderna V940相近：肿瘤测序加AI算法筛选新抗原，再设计mRNA并个体化生产。公司官网”科学平台”页面claim了”阿摩尔量级高精度质谱分析平台（LC-MS/MS）对肿瘤细胞表面的HLA结合多肽进行直接检测”，这是国内管线企业中对质谱免疫肽组学最明确的技术声明。
但审慎看待，这一claim存在两个值得追问的层面。第一，定位问题：该描述位于”技术优势”栏目，而XH001临床方案及公开报道中，新抗原筛选的主路径是ALPINE AI预测平台，预测准确率据称为75%以上。[9] 质谱在临床方案中的角色是”验证层”还是”技术能力展示”，尚无公开文件明确。第二，灵敏度表述问题：”阿摩尔量级”（attomole, 10⁻¹⁸ mol）在免疫肽组学领域并非突破性声明——常规HLA-IP-MS的检出限即在attomole到femtomole之间，这个数字本身是对现有技术能力的一般性描述。笔者并非质疑新合生物的质谱能力本身，而是指出：从”拥有质谱能力”到”将质谱结果作为新抗原入编疫苗的必要前提”之间，存在一个尚未公开跨越的步骤。
| 维度 | BioNTech iNeST | Gritstone EDGE | Genocea ATLAS | 新合生物 NeoCura |
|---|---|---|---|---|
| 平台核心 | NGS加生信预测 | AI预测加免疫肽组学数据 | T细胞功能筛选(ex vivo) | AI预测(ALPINE)加质谱(技术优势栏) |
| 质谱角色 | 研究发现层(非管线组分) | 管线验证层(已随公司终止) | 未使用(技术路线不同) | 技术优势声明(非临床SOP) |
| 管线候选 | BNT122(autogene cevumeran) | GRANITE | GEN-009 | XH001 |
| 技术路线 | mRNA-LP(最多20个新抗原) | 病毒初免加RNA加强 | 佐剂化长肽 | mRNA(个体化) |
| 适应症 | 胰腺癌/结直肠癌/黑色素瘤 | 结直肠癌 | 黑色素瘤等 | 胰腺癌/胆道/肝/胃 |
| 当前状态 | II期进行中 | 破产(2024年Ch.11) | 破产(2022年Ch.11) | I期入组基本完成 |
| 质谱写入临床SOP | 否 | 否(已终止) | 否(不适用) | 否 |
基于以上分析，笔者提出一个整合层级框架，用以更精确地讨论”质谱免疫肽组学在管线中的位置”：
| 层级 | 定义 | 代表案例 |
|---|---|---|
| L1 研究发现 | 质谱用于靶点发现和概念验证研究，不进入临床制造流程 | BioNTech(学术合作网络) |
| L2 技术能力 | 公司官网claim质谱能力，但临床方案的新抗原筛选不依赖质谱结果 | 新合生物(技术优势栏) |
| L3 管线整合 | 质谱是临床制造流程的可选或补充验证步骤 | Gritstone(已终止，具体程度不明) |
| L4 强制过滤 | 质谱阳性结果是新抗原入编患者疫苗的必要前提 | 目前不存在 |
这一框架揭示了一个核心观察：在全球范围内，免疫肽组学尚未以L4层级进入任何一条活跃的个体化新抗原疫苗管线。这不是技术能力不足，而是工程与经济约束的结果——HLA-IP-MS需要的细胞量在10⁷量级、分析周期数周、且与GMP生产流程的衔接难度大，使其在”一人一药”的时间窗口内难以作为强制步骤运行。BioNTech用NGS加生信预测跑通了临床管线，Moderna同样如此；Gritstone尝试引入质谱验证但公司未能存活；Genocea走的是完全不同的T细胞筛选路线；新合生物则在”技术能力”与”临床SOP”之间存在尚未弥合的间距。
笔者的判断是：在个体化mRNA肿瘤疫苗从II/III期走向潜在获批的下一阶段，免疫肽组学最现实的切入点不是替代in silico预测，而是作为L2到L3层级的正交验证手段，在特定适应症（如突变负荷低、预测难度大的冷肿瘤）中提供”预测加呈递一致性”的证据。至于L4——质谱结果作为入编疫苗的强制门槛——在样本量、周转时间和成本约束发生根本性改变之前，不太可能成为主流路径。
内容经AI校正和润色，审慎阅读
参考文献
[1] Merck and Moderna. Phase 3 INTerpath-001 Trial of Intismeran Autogene Plus KEYTRUDA Met Endpoints of RFS and DMFS. August 19, 2026.
[2] BioNTech SE. iNeST platform description and BNT122 clinical trial disclosures. Press releases, 2021-2026.
[3] Balachandran VP et al. Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer. Nature. 2017;551(7681):512-516.
[4] Gritstone bio, Inc. EDGE platform description. SEC filings and corporate disclosures, 2018-2024.
[5] Gritstone bio, Inc. Chapter 11 voluntary petition, District of Delaware, Case No. 24-12305. October 10, 2024. Asset sale to Seattle Project Corp., $21.25 million. Plan effective April 4, 2025.
[6] Genocea Biosciences, Inc. ATLAS platform and GEN-009 clinical program. SEC 10-Q filings and corporate disclosures, 2017-2022.
[7] Genocea Biosciences, Inc. Chapter 11 voluntary petition, District of Massachusetts, July 5, 2022. Liquidation plan approved May 11, 2023.
[8] 新合生物. XH001注射液I期临床启动及入组进展. 2025-2026年公司公告及媒体报道.
[9] 北京市科学技术委员会. 当一条全新的航道被证明：新合生物与XH001的九年远航. 2026年8月25日.