2026年8月19日，默沙东与Moderna联合宣布，其合作开发的个体化mRNA新抗原疗法intismeran autogene（代号mRNA-4157/V940）联合帕博利珠单抗（KEYTRUDA）的III期临床试验INTerpath-001达到主要终点无复发生存期（RFS）与关键次要终点无远处转移生存期（DMFS），且安全性与既往研究一致，未见新安全信号。这是全球首个在III期试验中取得阳性结果的mRNA癌症疫苗，也是首个在辅助治疗场景下证明优于现有标准免疫疗法（KEYTRUDA单药）的III期研究。消息公布当日，Moderna股价暴涨约177%，默沙东同步上涨约12%，资本市场将此举视为mRNA技术从传染病疫苗赛道正式跨入肿瘤治疗领域的分水岭。
INTerpath-001是一项随机、双盲、安慰剂及活性对照的全球III期试验，共纳入1,137名完全手术切除的高风险IIB至IV期皮肤黑色素瘤患者，按2:1比例随机分为两组：治疗组接受intismeran（1 mg，每三周一次，最多9剂）联合KEYTRUDA（400 mg，每六周一次，最多9个周期，约56周），对照组单独接受KEYTRUDA约一年。 预设期中分析显示，联合治疗在RFS和DMFS上均取得统计学显著且具临床意义的改善。不过目前公布的仅为顶线结果，风险比、置信区间及总生存期数据尚未披露，试验将继续随访。此次III期成功建立在IIb期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201的五年随访数据之上：2026年ASCO年会公布的数据显示，联合治疗使复发或死亡风险降低49%（HR=0.51，95% CI 0.294–0.887），远处转移或死亡风险降低59%（HR=0.411，95% CI 0.200–0.843）；4年无复发存活率分别为72.4%与49.1%，4年无远处转移存活率分别为83.9%与65.4%。
从机制上看，intismeran并非传统意义上的”预防性疫苗”，而是为每位患者量身定制的”治疗性疫苗”。手术切除肿瘤后，取肿瘤组织进行全外显子组测序与RNA测序，通过算法筛选出最多34种肿瘤特异性新抗原，将其编码进合成mRNA中，再以脂质纳米颗粒（LNP）包裹后肌肉注射。这段mRNA进入体内后被翻译成相应的新抗原蛋白，经抗原呈递细胞处理后加载到HLA分子上，激活并扩增针对该患者自身癌细胞的CD8+ T细胞克隆。与此同时，KEYTRUDA通过阻断PD-1解除免疫系统的”刹车”，使已被激活的T细胞不被肿瘤微环境抑制。两者一个增加靶点、一个松开刹车，形成了理论上互补的协同效应。 转化研究数据也为此提供了免疫学支撑：联合治疗组中新扩增T细胞克隆频率显著高于对照组，且克隆多样性与患者预后正相关——未复发患者体内独特新扩增T细胞克隆中位数为42个，而复发的患者仅为20个。
笔者更想强调的是这一临床突破对免疫肽组学（immunopeptidomics）领域的启示与拷问。当前intismeran的新抗原选择完全依赖测序加生物信息学预测（如NetMHCpan等工具），即in silico层面的HLA结合亲和力排序。这一流程存在一个根本性的经验缺口：预测能够结合HLA的突变肽，与实际被细胞加工并呈递到HLA分子表面的肽段之间，存在巨大的”预测-呈递”鸿沟。多项研究已表明，仅有很小一部分经算法预测为高亲和力的突变肽能够在真实肿瘤组织中被质谱检测到。换言之，V940为每位患者编码的最多34种新抗原中，究竟有多少真正到达了免疫系统的”视野”，目前仍是一个黑箱。
免疫肽组学的核心价值，恰恰在于它能够用质谱直接测量这个黑箱。通过HLA免疫沉淀（HLA-IP）结合高分辨质谱，研究者可以在不依赖预测算法的前提下，直接鉴定出肿瘤细胞表面实际呈递的HLA配体，从而将”理论上可能存在的新抗原”过滤为”确实被呈递的新抗原”。这种经验验证不仅提高了新抗原选择的命中率，还能发现传统预测工具无法覆盖的非经典新抗原来源，如非编码区突变、移码肽和选择性剪接产物。对于像V940这样”一人一药”的个体化疗法而言，免疫肽组学提供的呈递证据可以显著降低疫苗编码了”幽灵抗原”的风险。
但笔者也必须指出，将免疫肽组学整合进个体化疫苗的临床管线并非没有障碍。首先是样本量门槛：一次高质量的HLA-IP-MS实验通常需要10的7次方量级的细胞或数百毫克肿瘤组织，而临床活检标本往往难以满足这一需求。其次是灵敏度与覆盖度：低丰度的新抗原肽段可能低于质谱的检出阈值，而某些HLA等位基因的配体组数据仍相对匮乏。第三是肿瘤异质性：单次活检只能代表肿瘤某一空间位点的免疫肽组，而转移灶或亚克隆可能呈递完全不同的抗原谱。第四也是最关键的一点，HLA呈递并不等同于免疫原性——一个肽段能被质谱检测到，并不意味着它一定能激发有效的T细胞反应。最后，从手术取样到测序、预测、质谱验证、再到GMP生产的全流程周转时间，直接决定了患者能否在术后辅助治疗的窗口期内及时接种疫苗。这些限制意味着，在可预见的未来，in silico预测仍将是新抗原筛选的主干道，而免疫肽组学更多扮演”正交验证层”的角色，而非完全替代。
尽管如此，INTerpath-001的III期阳性结果已经为个体化新抗原疗法的可行性盖上了最重要的印章。对于免疫肽组学研究者而言，这意味着一个从”方法学工具”向”临床决策支持”跃迁的机会窗口正在打开。如果质谱能够在预测与临床之间架起一座经验桥梁，那么mRNA癌症疫苗的”一人一药”模式或许可以变得更加精准。
| 维度 | In silico预测（当前V940路径） | HLA免疫肽组学质谱验证 |
|---|---|---|
| 信息来源 | WES/RNA-seq + 算法排序 | 直接测量肿瘤细胞表面呈递肽 |
| 新抗原类型 | 主要为错义突变 | 可覆盖移码、剪接、非编码区 |
| 样本需求 | ng级DNA/RNA | 10^7细胞或数百mg组织 |
| 灵敏度瓶颈 | 假阳性率高（预测≠呈递） | 低丰度肽可能低于检出限 |
| 周转时间 | 数天至数周 | 数周（含质谱分析） |
| 临床角色 | 主筛选路径 | 正交验证与优先级排序 |
参考文献
[1] Merck & Moderna. Merck and Moderna Announce Phase 3 INTerpath-001 Trial of Intismeran Autogene Plus KEYTRUDA Met Endpoints of RFS and DMFS. August 19, 2026.
[2] KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201. Five-year follow-up data presented at 2026 ASCO Annual Meeting.
[3] Herper M, Chen A. Moderna and Merck say mRNA cancer vaccine succeeded in late-stage melanoma trial. STAT News. August 19, 2026.
[4] Bassani-Sternberg M et al. Direct identification of clinically relevant neoepitopes presented on native human melanoma tissue by mass spectrometry. Nat Med. 2016;22(5):505-510.
[5] Abelin JG et al. Mass spectrometry profiling of HLA-associated peptidomes in mono-allelic cells enables more accurate epitope prediction. Immunity. 2017;46(2):315-326.
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