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癌症疫苗的理念并不年轻，但其临床道路远比预防性病毒疫苗曲折。二十年前，针对肿瘤相关抗原（TAA）的治疗性疫苗大多安全，却难以在已确诊的晚期肿瘤中实现客观缓解[1]。核心障碍在于中枢耐受：TAA在正常组织中亦有表达，免疫系统自幼便被训练为不对其发动攻击。即便肿瘤中TAA表达上调，疫苗激活的T细胞往往亲和力不足，且肿瘤微环境内的免疫排斥、MHC-I下调和直接免疫抑制进一步削弱了效应[1]。这一历史经验构成了Nune Markosyan与Robert Vonderheide在《Nature Communications》新近综述中的起点：既然免疫检查点抑制剂已经证明免疫系统可以识别并清除肿瘤，那么治疗性癌症疫苗的下一个合理目标，便是把T细胞重新导向真正肿瘤特异的抗原——新抗原[1]。
新抗原主要源于体细胞突变，在患者健康组织中不存在，因而能够逃逸中枢耐受。与病毒致癌抗原类似，它们属于肿瘤特异性抗原（TSA）[1]。近年来，二代测序、HLA分型、MHC结合预测与肽段合成技术的组合，使针对每位患者个体突变谱的个体化癌症疫苗（PCV）成为可能。Markosyan与Vonderheide的综述试图回答一个看似简单的问题：新抗原癌症疫苗如今究竟走到了哪一步？答案并非单一的“成功”或“失败”，而是一组相互交织的临床信号、平台差异与尚未解决的取舍。
PCV的研发管线如今已相当标准化：对肿瘤与正常组织进行全外显子或全基因组测序，通过变异检测找出非同义突变；结合RNA测序确认突变表达；再依据患者HLA分型与MHC-I/II结合预测筛选候选新表位；最终进入肽段合成、mRNA或DNA质粒制备[1]。图1概括了这一流程，并突出“质量”而非“数量”正在成为筛选的核心维度：高MHC结合亲和力、与野生型差异大、突变等位基因表达高、蛋白酶体切割可行、与自身蛋白差异显著、克隆性高以及可生产性，共同决定哪些新表位值得被纳入疫苗[1]。
黑色素瘤是PCV临床试验最密集的癌种，原因显而易见：肿瘤突变负荷高，且肿瘤浸润淋巴细胞丰富。2017年，Sahin等人的IVAC MUTANOME与Ott等人的NeoVax两项里程碑研究分别证明，mRNA与合成 long peptide（SLP）平台可以在患者体内诱导多克隆新抗原特异性T细胞反应[2][3]。此后，Moderna/默沙东的mRNA-4157（V940）在KEYNOTE-942二期试验中将高危III/IV期黑色素瘤患者的复发或死亡风险降低49%，三年随访结果稳定[4]。这一数据使mRNA-LNP平台成为当前最受关注的PCV载体。然而，同样基于MHC-I结合预测的SLP疫苗NeoVax在黑色素瘤中也展现了持久的记忆反应和表位扩展，部分患者四年后仍无疾病进展[1][9]。两种平台都能诱导免疫反应，但直接比较受到样本量、伴随免疫检查点抑制剂用法、佐剂和读出方法差异的限制。综述因此强调，平台之争仍需头对头试验才能给出明确结论[1]。
胰腺癌是低突变负荷肿瘤的代表，传统上被认为对免疫治疗不敏感。但Balachandran等人在长期存活者中发现，肿瘤新抗原的“质量”——特别是与感染性病原体肽段同源性低、差异呈递明显——比单纯数量更能预测生存[6]。在此基础上，Rojas等人报道的非修饰mRNA-LPX疫苗cevumeran在16例手术切除后的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，使8例产生疫苗诱导的长效CD8+效应T细胞反应；18个月时，应答者的无复发生存显著优于非应答者，且大部分疫苗诱导克隆在3.2年后仍可检测到[5]。另一方面，针对共享KRAS突变的热点的ELI-002 2P疫苗也能在PDAC患者中诱导mKRAS导向的CD4+与CD8+T细胞反应并引发表位扩展，但公司2026年6月更新的新闻稿显示其后续7P制剂未达预设主要终点，仅在完全切除人群中观察到HR 0.65的趋势[1]。这提示PDAC疫苗的疗效可能高度依赖疾病负荷和患者选择。
胶质母细胞瘤（GBM）同样突变负荷极低，但IDH1 R132H等共享突变提供了“现货型”疫苗的靶点。Plattend等人研发的IDH1疫苗在33例III/IV级星形细胞瘤患者中诱导了93.3%的免疫反应，且与HLA背景无关[7]。对于更常见的MGMT非甲基化GBM，个性化DNA疫苗联合IL-12质粒可在部分患者中诱导强烈T细胞反应，但地塞米松会显著抑制应答[1][8]。这些结果再次说明，疾病阶段、合并用药和肿瘤微环境对PCV效果的影响，不亚于抗原选择本身。
综述中另一个贯穿各癌种的主题是CD4+ T细胞反应的重要性。尽管多数PCV在设计时主要选择MHC-I结合肽段，但几乎所有试验都报告了CD4+ T细胞反应，甚至在缺乏CD8反应的情况下也能单独出现[1]。Linnemann等人早先的研究已揭示黑色素瘤中CD4+ T细胞对新抗原的频繁识别[12]。在疫苗接种后，CD4+ T细胞可通过Th1型辅助信号增强抗原呈递细胞的共刺激能力，部分还能直接杀伤黑色素瘤细胞[1]。这意味着将MHC-II结合肽段系统纳入PCV设计，可能比单纯扩展MHC-I表位更能提升临床获益。
平台差异则体现在另一个层面。mRNA-LNP制造周期短、可编码多个新抗原并借助脂质纳米颗粒提供固有佐剂效应，但其在MHC-II呈递和CD4+辅助方面不如SLP自然；SLP虽需外加佐剂且溶解度有限，却更容易同时诱导CD4+和CD8+反应；DNA疫苗可承载更大抗原容量，但通常需要电穿孔，使用场景受限[1]。表1基于综述中的Table 4与相关临床试验，对三种主流平台作了直观比较。
| 维度 | mRNA-LNP | 合成 long peptide | DNA + 电穿孔 |
|---|---|---|---|
| 代表疫苗 | V940 / mRNA-4157 | NeoVax / Neo-PV-01 | PGV001 / IDH1疫苗 |
| 生产周期 | 最短 | 中等 | 较长 |
| MHC-I递呈 | 高效 | 相对低效 | 高效 |
| MHC-II / CD4辅助 | 附带产生 | 较强 | 中等 |
| 固有佐剂效应 | 高（LNP） | 低，需外加佐剂 | 中等 |
| 关键临床信号 | KEYNOTE-942：3年复发或死亡风险降低49% | 表位扩展与持久记忆反应 | IDH1疫苗：93.3%免疫反应率 |
与免疫检查点抑制剂的联合策略也至关重要。综述指出，反复或强烈的抗原刺激会使应答T细胞上调耗竭标志并功能低下，因此联合ICI具有生物学合理性[1]。在KEYNOTE-942中，V940联合帕博利珠单抗优于单药；在NeoVax的扩展研究中，初始对疫苗无反应的患者后续接受anti-PD-1后出现显著缓解[1]。然而，ICI的给药时机仍有争议：部分临床前数据提示ICI暴露于疫苗接种前可能诱导功能失调T细胞，但临床试验中“run-in”ICI在已有基础免疫的患者中可扩增既有克隆并诱导新反应[1]。这些观察说明，联合方案需要针对不同疾病负荷和基线免疫状态进行分层设计。
疾病阶段同样是决定PCV成败的隐性变量。图2展示了综述提出的疾病进程与干预窗口：从健康、癌前病变、浸润性癌到复发，预防性疫苗、拦截性疫苗和治疗性疫苗各有其适用区间[1]。辅助治疗环境下肿瘤负荷低、免疫系统未受多重治疗摧残，可能是PCV最能发挥效力的场景；而晚期转移性疾病中，免疫抑制微环境和肿瘤异质性会显著削弱疫苗诱导的免疫反应。乳腺癌与肝细胞癌的中期TMB肿瘤为这一论点提供了补充证据：一项三阴乳腺癌DNA疫苗研究显示87.5%的患者三年无复发[11]；而一项肝细胞癌DNA疫苗研究在22例可评估患者中观察到86%产生疫苗特异性T细胞反应，30%客观缓解，显著优于anti-PD-1单药历史数据[10]。
展望未来，综述认为“高质量新抗原”的识别仍是核心瓶颈。目前黑色素瘤PCV中仅22–62%的预测新抗原能诱导免疫反应[1]。提升这一比例的路径包括：引入蛋白质组学/免疫肽组学直接鉴定HLA结合肽段，弥补基因组预测遗漏的加工与呈递步骤；多中心采样以提高肿瘤空间异质性的覆盖；纳入中低亲和力MHC结合肽段；测序非编码区以发现隐蔽新抗原；以及将TCR识别与结合亲和力整合进新抗原评分[1]。对于质谱与免疫肽组学从业者而言，这意味着实验数据正从“验证预测”走向“主动发现”——质谱鉴定的HLA配体组不仅可以确认计算预测，还能揭示基因组 alone 无法捕捉的异常翻译、剪接和翻译后修饰来源的新抗原。
综观全文，Markosyan与Vonderheide的综述并非宣布PCV已经成熟，而是将其置于一个更为务实的坐标系中：TAA疫苗的失败已被充分理解，PCV在部分癌种中展示了免疫学和早期临床获益，但平台选择、联合策略、疾病阶段和抗原质量仍是开放问题。疫苗制造复杂、昂贵且耗时，肿瘤在疫苗制备期间即可发生免疫编辑；若新辅助治疗被证明更优，PCV的应用范围可能局限于可手术切除的肿瘤或具有高遗传风险的癌种[1]。最终，一个混合方案——以共享驱动突变和乘客突变的现货型疫苗作为基础，配合ICI和个体化PCV——或许是覆盖疾病全程的更现实路径。对关注免疫肽组学与肿瘤疫苗的读者而言，这篇综述的价值在于它把技术 hype 重新锚定到临床证据的连续谱上：有希望，但仍有漫长的精细化工作要做。
References
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- Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017;547:222-226. DOI: 10.1038/nature23003
- Ott PA, Hu Z, Keskin DB, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017;547:217-221. DOI: 10.1038/nature22991
- Weber JS, Carlino MS, Khattak A, et al. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. Lancet. 2024;403:632-644. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02268-7
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