信号肽成了抗癌靶点：Crossbow的TCRm双抗进入临床

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2026年9月9日，Crossbow Therapeutics宣布其第二个临床候选分子CBX-663完成首例患者给药[17]。这家位于马萨诸塞州剑桥的公司在一年之内把两条”TCR模拟”（TCR-mimetic, TCRm）双特异性抗体推进了临床：第一条CBX-250靶向组织蛋白酶G（cathepsin G, CTSG）信号肽衍生肽段CG1与HLA-A*02:01的复合物，2025年9月进入I期[15]；第二条CBX-663靶向端粒酶逆转录酶（TERT）衍生pHLA，适应症横跨髓系血液肿瘤、晚期实体瘤与胶质母细胞瘤[17]。对关注免疫肽组学的读者而言，Crossbow的样本价值在于：它可能是把”质谱确认的HLA配体”变成临床药物这条价值链走得最完整的一家——靶点发现始于MD Anderson的质谱工作，公司本身由MPM BioImpact孵化，累计融资约1.57亿美元，两轮都有辉瑞创投与礼来跟投。

TCRm抗体的逻辑值得先讲清楚。TCR识别pHLA的本征亲和力只有微摩尔级，这是T细胞快速扫描机体的代价；抗体则天然具备纳摩尔级亲和力与可制造性。TCRm抗体试图兼得两者：用抗体工程的高亲和力去识别原本只有TCR才识别的pHLA表位，从而把整个胞内蛋白组纳入抗体药的射程，尽管这一方向至今没有一款获批药物，扩散速度却在加快：2025年，斯坦福Garcia组在Science发表了从头设计的肽中心TCRm结合模块，把这类分子的来源从免疫动物库扩展到了计算设计[10]。

Crossbow的科学资产主要来自MD Anderson的Molldrem与Alatrash团队，这是一条延续二十多年的线索。Molldrem在2000年证明，识别PR1（蛋白酶3与中性粒细胞弹性酶共有的HLA-A2限制性九肽）的CTL与慢性髓系白血病的清除相关[7]；随后PR1肽疫苗在髓系肿瘤中诱导出特异性免疫并观察到临床反应[8]；2011年起该团队又把PR1/HLA-A2的TCR-like抗体做成补体依赖的杀伤工具[6]。CG1是这个逻辑的延伸：Zhang等在2013年从CTSG中鉴定出HLA-A*02:01限制性九肽FLLPTGAEA（CG1），并证明其作为免疫治疗靶点的潜力[2]；2017年Alatrash等进一步显示CTSG在AML中广泛表达，是有效的免疫治疗靶点[3]。CG1有个有趣的出身——它不是CTSG成熟酶链的片段，而是信号肽序列。HLA-A2对信号肽衍生肽的呈递有独特偏好，在抗原加工机制缺陷的细胞里这类肽更受青睐，而TAP-1下调在AML中并不罕见且与预后相关[1]。换言之，选择信号肽靶点不是猎奇，而是针对AML免疫逃逸机制的有的放矢。

Shi等2025年发表在Leukemia的论文就是CBX-250的临床前身份证[1]。团队用CG1/pHLA单体免疫人源化小鼠，经亲和力成熟得到全人源Fab，再组装成抗CG1/HLA-A2 Fab加抗CD3ε scFv、knobs-in-holes结构的双特异性抗体CG1/A2xCD3；BLI实测pHLA臂亲和力达到KD约1.3×10-10 M，比天然TCR高出三个数量级。分子在体外诱导T细胞活化并杀伤CG1阳性AML细胞系与原代样本，在体内延长荷瘤小鼠生存，而对健康供体骨髓的CFU形成无明显抑制。作者名单里出现了Crossbow的CSO Wiederschain与企业发展的Paulus——这篇论文实际上就是临床分子的表征报告。按公司说法，MD Anderson通过质谱解析患者样品确认了CG1呈递的白血病选择性[14]，Crossbow在此基础上完成分子优化与工艺开发。

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图1 CBX-250原型分子CG1/A2xCD3的设计与表征：A为双特异性抗体结构——抗CG1/HLA-A2 Fab与抗CD3ε scFv经knobs-in-holes组装；B为还原/非还原SDS-PAGE；C、D为BLI实测对CD3e（KD≈7.5×10⁻¹⁰ M）与CG1/HLA-A2（KD≈1.3×10⁻¹⁰ M）的亲和力；E、F为流式检测分子对CG1阳性细胞的特异性结合。Figure from Shi C et al., Leukemia 2025 (DOI: 10.1038/s41375-025-02520-x; CC BY-NC-ND 4.0)

值得注意的是，CG1靶点正被同行反复验证：Yan等把CTSG信号肽做成了TCRm CAR-T[4]，Dotti团队的高亲和力CTSG CAR-T也登上2026年的Blood[5]。一个靶点同时长出TCE与两条CAR-T路线，说明其生物学合理性获得了超出单一公司的共识。

CBX-663则是对”TERT宽谱性”的下注。TERT在约九成人类肿瘤中过表达，其免疫原性早在2002年就被证实——Hernandez与Zanetti鉴定出HLA-A2.1限制性低亲和力TERT肽并诱导出杀伤肿瘤的CTL[11]；此后的GV1001肽疫苗一路推进到胰腺癌III期，却未能带来生存获益[12]。疫苗路线的教训在于免疫原性不足以压倒免疫耐受，而高亲和力TCRm抗体恰好绕开了这一环节。CBX-663在一条双特异抗体里装入两个TERT结合域以增强肿瘤招募，临床前显示对TERT阴性或HLA错配细胞活性极低[17]。

风险同样是明摆着的。CG是正常髓系细胞的既有基因，CG1的选择性建立在白血病细胞高表达与异常定位的定量差异而非肿瘤特异的序列差异之上；论文承认脱靶评估只覆盖了有限的pHLA组合，而亲和力增强的MAGE-A3 TCR那场致命心脏毒性是整个pHLA靶向领域悬而未决的阴影[1]。HLA-A*02:01限制也把适用人群锁定在约一半患者。更宏观的背景是，AML的TCE开发整体不顺，多个表面抗原靶点的临床推进均未给出决定性疗效证据，CBX-250能否凭pHLA选择性打开治疗窗口，要看2026年底CROSSCHECK-001的初始数据。

资本路径同样值得细看。Crossbow由MPM BioImpact的Patrick Bauerle、Todd Foley与Geraldine Paulus在2021年前后孵化设立，2023年7月带着8000万美元A轮出场，由MPM与辉瑞创投联合领投，Polaris、BVF、礼来与未来资产跟投[13]。2026年3月18日完成的B轮7700万美元由日本太和控股旗下Taiho Ventures与Arkin Bio Capital联合领投，新进投资者包括Sixty Degree Capital、Hamilton Square Partners、Libbs Ventures与Blood Cancer United的Therapy Acceleration Program，而MPM、辉瑞创投、BVF、Polaris、礼来等老股东悉数跟投[16]；患者组织以股权形式入场，这在早期生物技术里并不多见[18]。两轮合计约1.57亿美元，估值未披露，Taiho Ventures社长浅沼荣与Arkin的Pini Orbach进入董事会[16]。

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图2 Crossbow Therapeutics官网首页截图（www.crossbowtx.com，访问于2026-09-26）：主标语“Expanding the reach of antibody therapeutics”，主视觉为TCR-mimic抗体识别MHC-I呈递肽段的动画示意。Source: 公司官网首页截图，访问于2026-09-26

两条临床管线的布局与节奏如下表所示：

CBX-250 CBX-663
靶点 CTSG信号肽CG1/HLA-A*02:01 TERT衍生pHLA
适应症 R/R AML、HR-MDS、CMML、CML（≥12岁） R/R髓系肿瘤、晚期实体瘤、GBM
I期试验 CROSSCHECK-001（NCT06994676） TelOscope-001（NCT07779798）
首例给药 2025-09-16[15] 2026-09-09[17]
初始数据 2026年底 2027年底
靶点来源 MD Anderson合作授权 Crossbow自有
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图3 笔者据公开资料整理的示意：左为Crossbow公司时间线——2021年MPM BioImpact孵化、2023年7月8000万美元A轮、2024年3月CBX-250候选确定、2025年9月CROSSCHECK-001首例给药、2026年3月7700万美元B轮、2026年9月CBX-663首例给药；右为从质谱定义的pHLA靶点到即用型TCE的三步链条——抗原发现、TCRm抗体生成、T-Bolt双抗成型。（ai generated）

外部评价的信号大体积极。学术侧，CG1获得Blood与Leukemia两条独立CAR-T路线的背书[4][5]，Garcia组在Science的de novo设计则预示TCRm的发现成本还会继续下降[10]；产业侧，辉瑞创投与礼来连续两轮跟投，太和控股的CVC领投B轮带来了日本市场的想象力[16]。冷静的声音同样存在：Chang与Scheinberg在综述里提醒过pHLA靶向固有的交叉反应风险与制造挑战[9]；Crossbow的管线纵深目前只有两个临床分子，其护城河更多系于与MD Anderson的靶点合作关系，而非自有的靶点发现引擎——这与Immatics那种自带免疫肽组学平台的模式构成有意思的对照。对质谱从业者，这或许是最值得琢磨的细节：一张确认肿瘤选择性呈递的图谱，从Clin Cancer Research的一篇靶点论文走到I期临床用了十二年，其中后五年属于抗体工程公司。免疫肽组学的价值兑现从来不在鉴定那一刻，而在它能否找到愿意为其下注的开发者。

2026年底，CROSSCHECK-001将给出TCRm赛道在AML中的第一份系统临床读出。如果CG1/HLA-A2的治疗窗口能够兑现，免疫肽组学作为药物靶点源的地位会再上一个台阶；如果不能，这条链路上的每个环节——质谱验证、抗体亲和力、给药窗口——都需要重新审视。对一家成立五年的公司而言，Crossbow已经把商业模式中自己能控制的部分走完了，剩下的交给生物学。

参考文献

  1. Shi C, Tian Z, Yan J, et al. Immunotherapy targeting a leader sequence cathepsin G-derived peptide. Leukemia. 2025;39:888-898. doi:10.1038/s41375-025-02520-x（Fig.1转载，CC BY-NC-ND 4.0）
  2. Zhang M, Sukhumalchandra P, Enyenihi AA, et al. A novel HLA-A*0201 restricted peptide derived from cathepsin G is an effective immunotherapeutic target in acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2013;19:247-257.
  3. Alatrash G, Garber HR, Zhang M, et al. Cathepsin G is broadly expressed in acute myeloid leukemia and is an effective immunotherapeutic target. Leukemia. 2017;31:234-237.
  4. Yan J, Shi C, Yang G, et al. T cell receptor mimic CAR T cells targeting cathepsin G signal peptide. Leukemia. 2025;39:1948-1959. doi:10.1038/s41375-025-02652-0
  5. Walhart T, Biondi M, Stucchi S, et al. High-avidity cathepsin-G-specific CAR T cells for the treatment of acute myeloid leukemia. Blood. 2026;148:982-994. doi:10.1182/blood.2025030577
  6. Sergeeva A, Alatrash G, He H, et al. An anti-PR1/HLA-A2 T-cell receptor-like antibody mediates complement-dependent cytotoxicity against acute myeloid leukemia progenitor cells. Blood. 2011;117:4262-4272.
  7. Molldrem JJ, Lee PP, Wang C, et al. Evidence that specific T lymphocytes may participate in the elimination of chronic myelogenous leukemia. Nat Med. 2000;6:1018-1023.
  8. Qazilbash MH, Wieder E, Thall PF, et al. PR1 peptide vaccine induces specific immunity with clinical responses in myeloid malignancies. Leukemia. 2017;31:697-704.
  9. Chang AY, Gejman RS, Brea EJ, et al. Opportunities and challenges for TCR mimic antibodies in cancer therapy. Expert Opin Biol Ther. 2016;16:979-987. doi:10.1080/14712598.2016.1176138
  10. Householder KD, Xiang X, Jude KM, et al. De novo design and structure of a peptide-centric TCR mimic binding module. Science. 2025. doi:10.1126/science.adv3813
  11. Hernandez J, Garcia-Pons F, Lone YC, et al. Identification of a human telomerase reverse transcriptase peptide of low affinity for HLA A2.1 that induces cytotoxic T lymphocytes and mediates lysis of tumor cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:12275-12280. doi:10.1073/pnas.182418399
  12. Middleton G, Silcocks P, Cox T, et al. Gemcitabine and capecitabine with or without telomerase peptide vaccine GV1001 in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer (TeloVac): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:829-840. doi:10.1016/S1470-2045(14)70236-0
  13. Crossbow Therapeutics. Crossbow Therapeutics Launches with $80 Million in Series A Financing to Advance a Novel Class of Antibody Therapies That Mimic T-Cell Receptors to Treat Cancer. July 11, 2023.
  14. Crossbow Therapeutics. Crossbow Therapeutics Selects First Development Candidate from its Portfolio of Next-Generation T-cell Engagers Directed at Intracellular Cancer Targets. March 5, 2024.
  15. Crossbow Therapeutics. Crossbow Therapeutics Doses First Patient in Phase 1 Trial of CBX-250 for Myeloid Malignancies. September 16, 2025.
  16. Crossbow Therapeutics. Crossbow Therapeutics Raises $77 Million in Series B Financing to Advance Development of TCR-mimetic Antibody Therapies to Treat Cancer. March 18, 2026.
  17. Crossbow Therapeutics. Crossbow Therapeutics Doses First Patient in Phase 1 Trial of CBX-663 for Treatment of Multiple Hematologic and Solid Malignancies. September 9, 2026.
  18. Blood Cancer United. Therapy Acceleration Program Portfolio: Crossbow Therapeutics. Accessed September 26, 2026.

内容经AI校正和润色，审慎阅读

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