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胰腺癌导管腺癌的免疫治疗困境由来已久。肿瘤微环境中稀少的效应T细胞浸润、致密的细胞外基质造成的缺氧与免疫功能障碍、以及肿瘤相关成纤维细胞构建的物理化学屏障，共同构成了免疫检查点抑制剂在此癌种中几乎全面受挫的土壤[1]。然而，越来越多的证据表明，胰腺癌并非缺乏可被T细胞识别的肿瘤抗原——2016年的里程碑工作即证实，PDAC患者体内存在能够激发效应T细胞反应的癌症新抗原[2]。问题在于，如何让这些沉睡的免疫靶点真正参与抗肿瘤应答。
Science Advances九月刊发表的一项I期临床研究给出了两种技术路线的并行答案[3]。来自美国华盛顿大学医学院的研究团队完成了两项设计近似的临床试验，分别评估合成长肽（SLP）与DNA两种个性化肿瘤疫苗平台在切除术后胰腺癌患者中的安全性与免疫原性。两项试验的患者入排标准几乎一致，均要求受试者完成手术切除和辅助化疗后方可接种，主要差异在于疫苗剂型和给药方案。
在新抗原筛选策略上，团队采用了当前业界通行的”WES+RNA-seq+预测算法”三联流程：肿瘤与配对正常组织全外显子测序鉴定体细胞突变，RNA测序确认突变基因的表达，再通过pVACtools对新抗原进行优先级排序。每位患者平均检出约四十五至四十六个基因突变，其中TP53与KRAS等已知驱动突变占比约百分之十至十五。值得注意的是，SLP疫苗的中位生产周期为一百一十九天，DNA疫苗为一百八十四天，后者明显更长——研究团队坦承，COVID-19大流行期间的组织获取困难和人员短缺对这一 timeline 造成了不可忽视的拖累。即便如此，仍有百分之六十五的疫苗能在六个月内完成制备并启动接种，对于个性化疫苗这一以”慢”著称的领域而言，已属可接受的效率。
安全性数据令人放心。所有接受治疗的患者仅出现一至二级治疗相关不良事件，未见三级及以上毒性。SLP疫苗采用肌肉注射，以poly-ICLC（一种Toll样受体3激动剂）为佐剂，前二十一天内给予五个启动剂量，随后追加两个月度加强针；DNA疫苗则通过电穿孔递送，每月一次共六剂。两种方案均显示出良好的临床耐受性，为后续在更大样本中推进奠定了基础。
免疫原性评估是这项研究的核心看点。研究者采用IFN-γ酶联免疫斑点试验（ELISpot）和细胞内细胞因子染色（ICS）两套互补手段，从功能角度验证了疫苗诱导的新抗原特异性T细胞反应。结果显示，两项试验中所有可评估患者均产生了针对至少一个新抗原的免疫应答。进一步分析表明，靶向TP53新抗原的疫苗在七例患者中诱发了三例（42.9%）阳性反应，而靶向KRAS新抗原的仅有一例（14.3%）——这一差异耐人寻味，可能反映了不同突变来源的新抗原在免疫原性上的固有差异，也可能与HLA限制性、突变肽亲和力或肿瘤抗原表位编辑有关。ICS分析进一步揭示了这些应答的多功能性：CD4+与CD8+ T细胞在再刺激后同时分泌IFN-γ、TNF-α和颗粒酶B，提示疫苗诱导的并非单一效应表型，而是具备细胞毒潜能的多功能T细胞群。
研究中最具方法学诚意的部分，是TCR克隆型层面的验证。研究团队不仅通过 bulk TCR Vβ 测序追踪了接种前后克隆型的扩增变化，更进一步将扩增的TCRαβ基因导入自体PBMC，通过体外再刺激确认其对新抗原的特异性识别。这种”从关联到因果”的验证设计，避免了单纯依赖ELISpot信号可能带来的假阳性风险，也为后续研究树立了免疫监测的参照标准。
生存数据方面，研究团队将PCV患者与一个同期 institutional 倾向评分匹配的对照队列进行了比较。PCV组中位总生存期为四点四年，对照组为三点五年，log-rank P值为零点二三。尽管差异尚未达到传统统计显著水平，但考虑到I期试验的样本量限制（SLP试验入组十四例，DNA试验入组十八例，最终可评估者各为九例和十一例），这一趋势本身已具有提示意义。研究者审慎地未对此进行过度解读，这种克制值得肯定。
将这项研究置于更广阔的背景中审视，有几个维度尤值注意。其一，这是SLP与DNA两种非mRNA个性化疫苗平台在胰腺癌辅助治疗场景中的首次头对头数据披露——虽然并非随机对照设计，但近似的入排标准和同步开展的试验架构，使两者在免疫原性上的差异具备了初步的可比性。SLP组在ELISpot反应强度上似乎更胜一筹，但这可能部分归因于更密集的启动期给药方案（五剂对一剂），而非平台本身的优劣。其二，与Moderna/默沙东近期备受关注的mRNA-4157（V940）个体化肿瘤疫苗相比，SLP和DNA平台的优势在于制造流程相对成熟、无需超低温冷链，但劣势在于新抗原载荷通常较低（每患者约八至十六个肽段或数个质粒），且SLP的合成成本随肽段数量线性上升。三种平台孰优孰劣，恐怕需要III期随机试验的硬终点才能给出答案。其三，胰腺癌的新抗原负荷普遍偏低，这是限制PCV疗效的生物学天花板。本研究中每例患者仅筛选出约四十五个突变，最终纳入疫苗的新抗原数量更为有限，如何在低肿瘤突变负荷的背景下提升新抗原预测精度、拓展可靶向抗原谱，仍是该领域的关键瓶颈。
当然，这项研究也存在明确的局限。作为I期试验，其首要目的是安全性与可行性而非疗效确证；样本量小、非随机对照的设计无法排除选择偏倚；倾向评分匹配队列虽尽力模拟随机化，但仍无法完全消除未测量混杂因素的影响。此外，TCR转导验证虽精巧，却仅能在少数扩增克隆上完成，无法覆盖全部应答谱系。这些局限作者在文中均有提及，也为后续II/III期试验指明了需要回答的问题。
总体而言，这项工作为胰腺癌免疫治疗提供了一条值得继续追踪的路线。在检查点抑制剂普遍折戟的癌种里，个性化新抗原疫苗以”教育”而非”解除刹车”的逻辑调动抗肿瘤免疫，其临床价值不应因P值未过零点零五而被低估。下一步的关键，是在更大样本的随机对照试验中验证生存获益，同时探索与免疫检查点抑制剂、化疗或靶向治疗的联合策略——毕竟，疫苗的T细胞扩增效应需要合适的肿瘤微环境才能转化为临床结局的改善。
参考文献
[1]: Beatty GL, Winandy EJ. The unmet need for immune interventions in pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2022;40(24):2743-2752.
[2]: Balachandran VP, et al. Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer. Nature. 2017;551(7681):512-516.
[3]: Zhang Perkins F, et al. Synthetic long peptide and DNA personalized cancer vaccines induce robust neoantigen-specific T cell responses in pancreatic cancer. Sci Adv. 2026;12(36):eaei1190. DOI: 10.1126/sciadv.aei1190. (Open access under CC BY-NC)
[4]: Rojas LA, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023;618(7963):144-150.
[5]: Ott PA, et al. A phase Ib trial of personalized neoantigen therapy plus anti-PD-1 in patients with advanced melanoma, non-small cell lung cancer, or bladder cancer. Cell. 2020;183(2):347-362.
[6]: Moderna. Individualized neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) phase 3 trial updates. 2024-2025. (Corporate communications)
[7]: Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69-74.
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