从图宾根方法到PRAME：Immatics的质谱底牌

原文见笔者个人网站 www.liangxiao.pro。内容经AI校正和润色，可能存在不准确之处，仅供研究参考。

1864年，Paul Ehrlich 提出侧链学说时设想免疫系统能识别“魔弹”；一个多世纪后，肿瘤免疫学把魔弹的靶点推到了细胞表面——不是抗体容易够得着的膜蛋白，而是 HLA 分子递呈的肽段。Immatics 正是把这条认知做成了生意：2000 年，公司从图宾根大学 Hans-Georg Rammensee 实验室分拆出来，创始人包括 Rammensee、Stefan Stevanović 与 Toni Weinschenk，其中 Weinschenk 至今仍以首席创新官的身份留在公司[1][2]。与后来靠 CAR-T 起家的公司不同，Immatics 的起点不是细胞，而是质谱：把肿瘤和正常组织的 HLA 分子免疫沉淀下来，洗脱结合肽，用 LC-MS/MS 鉴定，再用无标记定量比较肿瘤与正常组织的呈现丰度，筛出“肿瘤过呈现”的候选靶点。这套流程最早的学术形态发表在 2002 年，Weinschenk 在单个肿瘤样本上同时做了表达谱与 MHC 配体的质谱鉴定，从同一份组织里拿到几十条 MHC 配体并确认了至少一条真正的 T 细胞表位[3]。 这条路线后来被同行称为“图宾根方法”，公司化之后叫 XPRESIDENT。它的学术履历相当扎实：2012 年的 IMA901 肾癌多肽疫苗 I/II 期研究把质谱鉴定的肿瘤相关肽做成了疫苗并引入了生物标志物驱动的临床开发[4]；2014 年与 Genentech 合作，用质谱加外显子组测序在患者肿瘤中直接验证了新抗原肽的内源性呈递，成为新抗原领域最早的方法学验证之一[5]；2018 年公司把“质谱鉴定靶点加 mRNA 伴随诊断”的完整决策链写成方法学综述，qPCR 阈值直接用于 ACTolog 与 IMA201 两项临床试验的患者入组[6]；同年与 MD Anderson 合作证明 RNA 编辑产生的肽段确实能被 HLA 呈递并被 T 细胞识别，属于典型的“暗靶点”类别[7]。换言之，Immatics 的靶点库不是 PPT 上的概念，几乎每一层都有同行评议文献可查。 公司自己总结的数字是：超过 2,000 份肿瘤与正常组织、超过四亿张 MS/MS 谱图、8,000 余条肽提交专利、200 余个优先靶点[8]。这些规模数字只存在于投资者材料和官网，外界无法独立审计，但可核对的是发表口径：2022 年 Science Translational Medicine 上与宾夕法尼亚大学 James Riley 合作的那篇论文，用了约 1,500 份肿瘤与正常组织的定量免疫肽组学，发现 COL6A3 第 6 外显子因肿瘤特异的剪接事件而在基质中高丰度呈递，天然亲和力的 TCR 活性不足，经亲和力成熟后在体内清除了呈递生理拷贝数靶肽的肿瘤[9]——这正是 IMA204 计划的科学底座，也是免疫肽组学第一次以全定量、多癌种的方式定义了一个“基质靶点”。质谱界同行的评价也值得注意：2021 年 Immatics 团队在 Molecular & Cellular Proteomics 上发表的 How to Catch a Li(e)gand 一文，系统处理了 HLA 非依赖蛋白水解片段混入、源内裂解伪影与保留时间漂移等假配体来源，并提供同位素内标共洗脱验证流程[10]。这篇文章如今已成为免疫肽组学质量控制的常被引用之作——有趣的是，一家公司把“如何证明自己没看错”写成了方法论，这比任何宣传页都更接近质谱学的职业本能。
Immatics 与 MD Anderson 合作建立的 RNA 编辑衍生 HLA 配体发现流程：左侧为超过 600 例正常组织与超过 800 例肿瘤组织的免疫肽组学分析，中部为 LC-MS/MS 与 RNA-seq 的蛋白质基因组学筛选，右侧为 HLA 肽、T 细胞与 mRNA 三个层面的表征。这类工作展示了 XPRESIDENT 平台的规模化能力。Source: Zhang M, Fritsche J, et al. Nat Commun 2018, 9:3919, DOI 10.1038/s41467-018-06405-9（CC BY 4.0）
把靶点找到只是第一步，配 TCR 是第二步，XCEPTOR 平台负责这件事。其发表记录包括 2019 年 Science Immunology 上的二硫键稳定化“空载”HLA-A*02:01 分子，可以一步装载任意肽段生成 pMHC 文库，用于高通量 TCR 动力学筛选与交叉反应谱刻画[11]；2021 年又展示了用 XCEPTOR 从新冠康复者 PBMC 中快速分离高功能 SARS-CoV-2 特异 TCR，作为平台通用性的示范[12]。免疫学审稿人通常会指出，天然 TCR 亲和力在微摩尔量级，作为可溶性药物必须亲和成熟到纳摩尔级，而亲和成熟恰恰是交叉反应风险最高的一步。Immatics 的应对是把两个平台绑在一起：TCR 亲和成熟过程中，用 XPRESIDENT 的正常组织配体组数据库反向筛查 TCR 结合基序可能命中的相似肽。这一安全逻辑的源头是 2013 年 Titin 事件——MAGEA3 靶向 TCR 因识别心脏组织上呈递的 Titin 相似肽导致两名患者死亡[8]。Immatics 在投资者材料中明确把 Titin 肽列为“若当时有 XPRESIDENT 数据库即可预先剔除”的例子，这既是风险叙事，也是平台价值的最好论证。质谱视角看，这一交叉验证环是整家公司技术结构里最独特的部分：靶点由质谱发现，TCR 的安全性也由质谱数据反向把关，两条链闭合成环。
免疫肽组学中的“假配体”问题：HLA 非依赖的蛋白水解片段（如血红蛋白来源肽）会混入 HLA 免疫沉淀产物，需要统计判据与同位素内标共洗脱验证来区分真正的 HLA 配体。Immatics 将这套质控方法发表为方法学论文，是其平台可信度的关键一环。Source: Fritsche J, Kowalewski DJ, et al. Mol Cell Proteomics 2021, 20:100110, DOI 10.1016/j.mcpro.2021.100110
PRAME 与 MAGEA4/8 是这套逻辑的两张牌面。公司宣称 PRAME 靶肽在黑色素瘤、子宫癌、滑膜肉瘤等适应症中呈递率 80%–95%，肿瘤组织拷贝数在每细胞 100–1,000 之间，而 mRNA 阈值法在正常组织上基本不呈递[13][14]；MAGEA4/8 靶肽的拷贝数则是其他公司常用 MAGEA4 靶肽的五倍以上[8]。需要区分的是，这部分靶点表征的完整数据并未以长文形式同行评议发表，公开出口主要是 2022 年免疫治疗学会年会摘要与公司材料[13]，靶肽序列本身也从未公开。但下游的临床证据补上了这一环：2025 年 Nature Medicine 发表的 IMA203 I 期数据，40 例重度预处理的 PRAME 阳性实体瘤患者 ORR 52.5%、确认 ORR 28.9%，黑色素瘤应答最深，且应答与 PRAME 表达量和 T 细胞浸润相关[15]。可以说，从 2002 年方法学论文到 2025 年临床长文，Immatics 是全球唯一一家把免疫肽组学靶点从头走到 TCR-T 临床证据的公司；同类的 Epitopea、Enara Bio 乃至 TScan 都还在更早的位置上。
左：XPRESIDENT 定量免疫肽组学工作流示意图（AI 生成，非公司原图）：组织库—HLA 免疫沉淀与 LC-MS/MS—无标记定量联合 RNA-seq—肿瘤过呈现肽（TUMAP）筛选，再经绝对拷贝数测定、IMADetect 伴随诊断阈值与脱靶肽筛查进入共享靶点库。右：MAGEA3 与 Titin 肽的交叉反应案例，说明为何 TCR 需要质谱层面的脱靶筛查。图右上角标注 ai generated
资本结构上，Immatics 是典型的德国深科技长跑样本：2000 年从大学分拆，2004 年完成 A、B 两轮（Wellington Partners、3i 等），2010 年 C 轮 7,500 万美元（瑞士电信背景的 Mona Lisa 基金等），2014 年 D 轮 4,600 万，2017 年 E 轮 5,800 万引入安进，2020 年 7 月通过与 Perceptive Advisors 发起的 SPAC 合并登陆纳斯达克，交易募资约 2.53 亿美元[16][2]。此后与 BMS、GSK、Genmab、Moderna、Roche 的合作构成了非稀释资金的重要来源，这部分账目留待下一篇拆解。这里只说一个观察：Immatics 用了二十年时间积累的组织库与数据资产，本质上是把质谱实验室变成了可折旧的资产，而 2020 年之后的资本市场恰好愿意为这种“数据即护城河”的叙事付溢价。 质疑同样存在。其一是数据的封闭性：XPRESIDENT 的两千万张谱图与靶点库不对外，学术共同体无法独立复核其 200 余个靶点的优先级逻辑，公司论文的作者名单几乎清一色 Immatics 员工，独立性依赖合作机构（MD Anderson、宾大）的署名制衡；其二是叙事与数据的边界——官网把 PRAME 宣传为“五十多种癌症”的泛癌靶点，但 80%–95% 的呈递率来自公司私有的质谱引导表达阈值，且免疫肽组学的组织采样天然偏向手术可及的实体瘤，血液肿瘤与罕见组织的覆盖从未公开；其三是技术本身的代际风险，预测驱动（NetMHCpan 系）与功能筛选路线正在逼近质谱的性价比边界，而 Immatics 对 DIA 等新采集模式的公开讨论极少。但反过来讲，一家公司敢于把自己的质控方法发表出来供同行检视，并在临床数据中把应答与靶标拷贝数挂钩[9][15]，这在全球 TCR-T 赛道里仍然稀缺。对一家以肽为原料药前体的公司来说，质谱既是它的起点，也仍是它最深的账本。
Immatics 官网首页（immatics.com），公司现以“全球 PRAME 精准靶向领导者”自居。Source: immatics.com 官网首页截图，访问于2026-10-22
  1. Immatics N.V. FAQ：公司沿革与 2020 年上市信息。investors.immatics.com/faq（公司官网投资者关系页）。
  2. Global Venturing. Immatics completes $253m reverse merger. 2020-07-07（行业媒体报道）。
  3. Weinschenk T, Gouttefangeas C, Schirle M, et al. Integrated functional genomics approach for the design of patient-individual antitumor vaccines. Cancer Research 2002;62:5818–5827. PMID 12384544.
  4. Walter S, Weinschenk T, Stenzl A, et al. Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single-dose cyclophosphamide. Nature Medicine 2012;18:1254–1261. DOI 10.1038/nm.2883.
  5. Yadav M, Jhunjhunwala S, Phung QT, et al. Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry and exome sequencing. Nature 2014;515:572–576. DOI 10.1038/nature14001.
  6. Fritsche J, Rakitsch B, Hoffgaard F, et al. Translating immunopeptidomics to immunotherapy—decision-making for patient and personalized target selection. Proteomics 2018;18:e1700284. DOI 10.1002/pmic.201700284.
  7. Zhang M, Fritsche J, Roszik J, et al. RNA editing derived epitopes function as cancer antigens to elicit immune responses. Nature Communications 2018;9:3919. DOI 10.1038/s41467-018-06405-9.
  8. Immatics N.V. IPO 投资者演示材料（SEC 6-K, investors.immatics.com/node/7631）：XPRESIDENT 数据规模、MAGEA4/8 靶肽拷贝数对比与 Titin 脱靶案例（公司披露文件）。
  9. Kim GB, Fritsche J, Bunk S, et al. Quantitative immunopeptidomics reveals a tumor stroma-specific target for T cell therapy. Science Translational Medicine 2022;14:eabo6135. DOI 10.1126/scitranslmed.abo6135.
  10. Fritsche J, Kowalewski DJ, Backert L, et al. Pitfalls in HLA ligandomics—how to catch a Li(e)gand. Molecular & Cellular Proteomics 2021;20:100110. DOI 10.1016/j.mcpro.2021.100110.
  11. Moritz A, Anjanappa R, Wagner C, et al. High-throughput peptide-MHC complex generation and kinetic screenings of TCRs with peptide-receptive HLA-A*02:01 molecules. Science Immunology 2019;4:eaav0860. DOI 10.1126/sciimmunol.aav0860.
  12. Brunk F, Moritz A, Nelde A, et al. SARS-CoV-2-reactive T-cell receptors isolated from convalescent COVID-19 patients confer potent T-cell effector function. European Journal of Immunology 2021;51:2651–2664. DOI 10.1002/eji.202149290.
  13. Britten CM, Araujo D, Backert L, et al. The PRAME opportunity — high peptide copy numbers, homogenous expression and high prevalence to address a broad patient population across different solid cancers with TCR-based therapeutics. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10(Suppl 2)（会议摘要，非完整同行评议论文）。
  14. Immatics 官网 Our Science 页面：PRAME 适应症呈递率与管线口径（公司宣传页，其中 prevalence 数据标注为“data on file”）。
  15. Wermke M, Araujo DM, Chatterjee M, et al. Autologous T cell therapy for PRAME+ advanced solid tumors in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial. Nature Medicine 2025;31:2365–2374. DOI 10.1038/s41591-025-03650-6.
  16. Immatics N.V. Press Release/SEC 6-K: Immatics Announces Completion of Business Combination and Listing on NASDAQ. 2020-07-02（公司新闻稿）。

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